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间充质干细胞的免疫调解机制及临床应用

作者:天驰生物 日期:2015/3/12 16:53:09 信息来源:http://www.tianchibio.com/

间充质干细胞的免疫调解机制及临床应用

    间充质干细胞(MSC)具有低免疫原性及向缺血或损伤组织归巢的特征,输入宿主体内后,可归巢于特定部位,在微环境影响下定向分化为内胚层、中胚层以及外胚层3个胚层来源组织的细胞,如骨、软骨、肌腱、脂肪、肝、肾、皮肤、肌肉、神经甚至胰腺等10余种成熟细胞.因而成为再生医学中器官修复的理想种子细胞。近年来研究发现除多向分化潜能外,MSC还具有较好的免疫调控作用,主要免疫调控机制为1)抑制T细胞增殖,诱导T淋巴细胞亚群由Th1、Tc1向Th2、Tc2极化;2)抑制DC细胞成熟与分化,减少DC细胞IL-12及TNF-α的分泌;3)上调CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞,诱导免疫耐受;4)抑制细胞毒T细胞,避免或逃逸被细胞毒T细胞和NK细胞攻击。基于对其作用机制的明确及体外细胞水平和动物模型水平的研究基础,目前已有较多应用MSC于异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病(GVHD)的防治;再生障碍性贫血(AA)、系统性红斑狼疮及多发性硬化等自身免疫性疾病的治疗的临床研究。

    在GVHD防治方面,迄今为止在Clinical. trial 登记的临床研究有近20项;初步的结果显示了较好的安全性和有效性,可显著降低GVHD发生率,减少移植相关死亡率(TRM),但Katarina Le Blanc于2008年发表在Lancet上的一项多中心研究提示早期预防性输注MSC也可增加白血病复发风险,目前多数研究者倾向于将MSC用于激素耐药或难治性GVHD的治疗,我们采用供者或三方来源的的骨髓MSC每周一次静脉输注治疗了20例移植后GVHD患者[平均输注量:0.8 (0.23~2.1)×106/kg;平均输注次数3(1-5)次],结果治疗组总体有效率(CR+PR)达70%;且发现MSC对移植后肝脏GVHD及皮肤GVHD疗效更为显著,而并不增加疾病复发风险;另外三方供者的MSC联合脐血干细胞输注对移植后造血恢复不良也有较大改善。

    再生障碍性贫血(AA)是一类T细胞介导的骨髓造血衰竭性疾病,目前临床除部分患者采用骨髓移植或强化免疫抑制治疗外并无更好的方法,我们的研究发现AA患者血浆及外周血CD3+,CD8+细胞内IFN-γ,TNF-α高表达;骨髓液及血清中游离TNFR1、TNFR2等负调控因子水平也较高;AA患者T细胞亚群的异常除CD4+T/CD8+T细胞;Th1/Th2细胞失衡外,还存在CD4+CD25+FoxP3+Treg表达减低;另外也发现DC1与成熟DC1的失衡可能在AA发病环节中具有重要作用。早期的动物模型研究证实了免疫细胞治疗可促进经放射造模的骨髓衰竭小鼠造血恢复,并证实其机制为抑制DC细胞成熟与分化,减少DC细胞IL-12及TNF-α的分泌,体外细胞实验则证实MSC可抑制AA患者外周血T细胞增值;下调AA患者GATA-2、PPARγ表达及BMNC凋亡率;上调AA患者外周血CD4+CD25+FoxP3+Treg的表达;经总结我们在Clinical trial 登记的关于MSC治疗AA的前瞻性多中心的临床研究,25例的初步结果显示:BMSC输注射治疗AA可上调其Treg水平,与传统IST相比,总有效率更高,安全性好,长期疗效及不同类型AA的疗效差异有待扩大病例数进一步研究。

    MSC对其它自身免疫性疾病如多发性硬化也有较好的疗效,小样本的临床研究与传统激素治疗相比,MSC治疗可减少疾病复发,无明显毒副作用。

    总之,由于MSC与T、B淋巴细胞、NK细胞、DC细存在交互作用的免疫调控作用,其在白血病移植后GVHD、AA、多发性硬化等自身免疫性疾病方面有较大应用前景,值得进一步深入研究。

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